در سال‌های اخیر، یکی از پدیده‌های زیستی که توجه گسترده‌ای را در حوزه‌های پزشکی، زیست‌فناوری و نانوداروها به خود جلب کرده، " اگزوزوم‌ها " هستند؛ نانوذرات طبیعی که توسط سلول‌های بدن ترشح می‌شوند و نقش کلیدی در ارتباطات بین‌سلولی ایفا می‌کنند. این وزیکول‌های کوچک، با قطر حدود 30 تا 200 نانومتر، حامل مجموعه‌ای غنی از مولکول‌های زیستی RNA ها، DNA ها، پروتئین و لیپیدها می باشند که بازتابی از وضعیت فیزیولوژیک و پاتولوژیک سلول مادرشان را که از آن جدا شده اند را نشان می دهند. دکتر سمانه شریف مشهدی، پژوهشگر حوزه پزشکی مولکولی درگروه ژنتیک و پزشکی مولکولی دانشگاه علوم پزشکی مشهد، با تمرکز بر وزیکول‌های خارج‌سلولی و به‌ویژه اگزوزوم‌ها، موفق به طراحی و اجرای مجموعه‌ای از طرح‌های نوآورانه در زمینه تشخیص زودهنگام سرطان و درمان‌های شخصی‌سازی‌شده است که در گفتگو با وب دا، بخشی از فرایند اجرا و نتایج این طرح ها تشریح خواهد شد؛

وب دا: با سپاس از حضور شما در این گفتگو، در ابتدا بفرمایید که اگزوزوم‌ها چه فواید و کاربردهایی می توانند در حوزه ژنتیک برای بدن انسان داشته باشند؟

دکتر شریف مشهدی: اگزوزوم‌ها نه‌تنها در فرآیندهای زیستی طبیعی مانند تنظیم ایمنی، رشد سلولی و ترمیم بافت نقش دارند، بلکه در بیماری‌های مختلف؛ به‌ویژه سرطان، به‌عنوان حاملان اطلاعات ژنتیکی و مولکولی، می‌توانند در تشخیص، پیش‌آگهی و حتی درمان هدفمند مورد استفاده قرار گیرند. ویژگی‌هایی مانند پایداری بالا در گردش خون، قابلیت عبور از سدهای زیستی، و توانایی انتقال دقیق اطلاعات به سلول‌های هدف، آن‌ها را به ابزارهایی نوین در بیوپسی مایع و دارورسانی تبدیل کرده است. در حال حاضر استفاده از بیوپسی مایع قبل از جراحی و برداشت تومور مزایای زیادی برای آن شناخته شده است که ازجمله آن می توان به این موارد اشاره کرد : 1. غیرتهاجمی و قابل تکرار:  برخلاف نمونه‌برداری بافتی، بیوپسی مایع تنها با نمونه خون انجام می‌شود و می‌توان آن را در مراحل مختلف بیماری تکرار کرد 2. تشخیص زودهنگام:  امکان شناسایی جهش‌ها حتی در مراحل اولیه بیماری، پیش از تشکیل تومور قابل برداشت. 3. پایش دینامیک بیماری:  می‌توان تغییرات ژنتیکی تومور را در طول درمان رصد کرد و درمان را به‌صورت پویا تنظیم نمود.4. تصمیم‌گیری درمانی دقیق‌تر:  شناسایی جهش‌های ژنتیکی بیمار پیش از جراحی، به پزشک اجازه می‌دهد درمان‌های هدفمند را از ابتدا طراحی کند و از روش‌های غیرمؤثر اجتناب کند. 5. کاهش زمان و هزینه: با تسریع در انتخاب مسیر درمانی مناسب، از درمان‌های بی‌اثر جلوگیری شده و روند درمان بهینه می‌شود.

وب دا: مزیت اگزوزوم ها نسبت به سایر روش های شناسایی ژنتیکی چیست؟

اگزوزوم‌ها به‌عنوان نانوذرات ترشح‌شده از سلول‌ها، در بیوپسی مایع مزایای چشمگیری نسبت به cfDNA و سلول‌های توموری در گردش (CTC) دارند. برخلاف cfDNA که شکننده و محدود به اطلاعات ژنتیکی است، و CTC که در مراحل پیشرفته سرطان قابل شناسایی‌اند و جداسازی دشواری دارند، اگزوزوم‌ها با غشای محافظ خود محتوای ژنتیکی و مولکولی سلول‌های توموری را به‌صورت پایدار و قابل تحلیل منتقل می‌کنند. آن‌ها در مراحل اولیه بیماری نیز به‌وفور در خون یافت می‌شوند، حساسیت و اختصاصیت بالایی در شناسایی جهش‌ها دارند، و علاوه بر تشخیص، قابلیت دارورسانی هدفمند و پایش پاسخ به درمان را نیز فراهم می‌سازند؛ ویژگی‌هایی که آن‌ها را به ابزار کلیدی در پزشکی دقیق و فردمحور تبدیل کرده است.

بر این اساس ما موفق به طراحی و اجرای طرحی نوآورانه در زمینه تشخیص زودهنگام زمینه ژنتیکی سرطان کولورکتال شده ایم. این طرح با بهره‌گیری از اگزوزوم‌های جداشده از پلاسمای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال در مراحل اولیه (stage I_III)  قبل از انجام جراحی و برداشت تومورانجام و امکان شناسایی انواع واریانت های جهش‌های ژن KRAS را پیش از جراحی و برداشت تومور فراهم می‌سازد. نتایج آزمایشگاهی قابل توجهی به‌دست آمده است که نشان‌دهنده دقت بالای این روش در شناسایی انواع واریانت های جهش‌های ژن KRAS است. در این مطالعه، فراوانی آلل جهش‌یافته با حساسیتی معادل ۰٫۰۱٪ اندازه‌گیری شد—میزانی که در مقایسه با روش‌های رایج بیوپسی مایع در گزارشات بین المللی، بسیار بالاتر می باشد. براین اساس می توان با پیش آگهی سریعتر و حساسیت بالاتر توسط بیوپسی مایع و استخراج اگزوزمها روند درمان داروهای شیمی درمانی anti EGFR در مراحل اولیه، قبل از برداشت تومور و بررسی بیوپسی بافتی، برای پزشک انکولوژیست مشخص شود. این روش نه‌تنها امکان تشخیص زودهنگام را فراهم می‌سازد، بلکه می‌تواند به‌عنوان ابزاری مؤثر در طراحی درمان‌های هدفمند و شخصی‌سازی‌شده مورد استفاده قرار گیرد.

وب دا: نتایج طرح مذکور در چه منابعی منتشر شده است؟

نتایج این مطالعه تاکنون در مقاله Journal of Translational Medicine  با IF:7.5 و Q1 در سال 2025  به چاپ رسیده است و بر روی سرطانهای دیگر از جمله پانکراس و پروستات در فاز مطالعاتی است. در ادامه طرح برای تولید کیت استخراج اگزوزم جهت تشخیص جهش در بیماران سرطانی به منظور درمان هدفمند سرطان آماده و بودجه آن از معاونت پژوهشی وزارت بهداشت دریافت و مراحل ثبت اختراع و تجاری سازی آن نیز آن در حال انجام است. امیدوارم که دستاوردها بتواند به کاهش هزینه‌های درمان، افزایش کیفیت زندگی بیماران، و بهبود نتایج درمانی منجر شود. همچنین در درمان ناباروری، مطالعات نشان داده‌اند ، اگزوزوم‌های مشتق‌شده از بافت تخمدان، به‌دلیل منشاء اختصاصی‌شان، نسبت به منابع دیگر سلولی مزایای قابل‌توجهی در درمان ناباروری دارند. سازگاری زیستی بالا، کاهش احتمال واکنش‌های ایمنی، و امکان طراحی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، این نوع اگزوزوم‌ها را به گزینه‌ای مؤثرتر، ایمن تر و دقیق تر در درمان‌های بازساختی و تولیدمثل تبدیل کرده است.

در مطالعه ای دیگر که با همکاری دانشگاه علوم پزشکی یزد در حال انجام است با بهینه کردن شرایط جداسازی اگزوزم ها توسط کیتی که طراحی کرده ایم ، برای اولین بار اگزوزم ها از تخمدان های انسانی جدا شده و پس از انجام تستهای تاییدی با غلظت مناسب به مدلهای حیوانی  POF(premature ovarian failure)  تزریق شدند. اثرات قابل توجهی در بازگردان قدرت باروری دراین مدلها در آنالیز بافتی و در سطح مولکولی مشاهده شده  است . فاز تکمیلی این مطالعه در حال انجام است . برخلاف روش‌های تهاجمی مانند جراحی ، IVF یا تحریک‌های دارویی سنگین، استفاده از اگزوزوم‌ها به‌عنوان درمان زیستی، کم‌تهاجمی‌تر بوده و با سازگاری زیستی بالا، احتمال عوارض جانبی را کاهش می‌دهد. امید است این روش، با رویکرد درمان شخصی‌سازی‌شده کم تهاجمی، ظرفیت باروری بیماران را بهبود بخشد و مسیرهای جدیدی را در درمان‌های بازساختی و تولیدمثل بگشاید. 

با توجه به پتانسیل بالایی که برای اگزوزم ها در ابتدا مطرح کردم در پروژه ای دیگری اگزوزمهای مهندسی شده  جهت تولید پروتئین CAS9 طراحی و در فاز experimental است که پیشرفت هایی خوبی در این زمینه به دست آوردیم. امید است که بتوانیم ازاگزوزمها به عنوان حاملهای دارورسان طبیعی درویرایش ژنی انواع بیماریهای ژنتیکی و سرطانها استفاده کنیم .

وب دا: درمورد کیت تشخیصی ExoTAG  که توسط شرکت فناور ژن درمان پیشرو توس تهیه شده هم توضیحاتی بفرمایید؟

تاکنون مقالات مروری متعددی نیز در مورد مواردی که ذکر شد چاپ شده و در این طرح ها از سازمان های نیماد، بنیاد ملی ایران، صندوق غزال در کنار دانشگاه علوم پزشکی مشهد گرنت دریافت شده است. لازم به ذکر است طی این مطالعات کیت استخراج اگزوزم از مایعات بیولوژِیک مانند پلاسما، محیط کشت، ادرار و مایع فولیکولار تخمدان با راهنمایی اساتید گروه ژنتیک و پزشکی مولکولی توانستم (حذف شود) طراحی و بهینه شده است. این کیت قابلیت جداسازی اگزوزم از تمام مایعات بیولوژیک را با خلوص بالا را دارد و می توان گفت با کیتهای شرکت های معتبر خارجی قابل رقابت است. با این کیت می توان از سه سی سی نمونه بیمار و استخراج پلاسما اگزوزم استخراج و در تشخیص های ژنتیک استفاده کرد. این کیت هم اکنون با نام برند ExoTAG توسط شرکت فناور ژن درمان پیشرو توس در حال فروش می باشد.

با توجه به رشد چشمگیر پژوهش‌های بین‌المللی در زمینه وزیکول‌های خارج‌سلولی و به‌ویژه اگزوزوم‌ها، جامعه علمی جهانی گام‌های مهمی در استانداردسازی مطالعات این حوزه برداشته است. انتشار گایدلاین‌های MISEV توسط انجمن بین‌المللی وزیکول‌های خارج‌سلولی (ISEV)، از جمله MISEV2014، MISEV2018 و نسخه به‌روز‌شده MISEV2023، نشان‌دهنده تلاش جهانی برای تعریف دقیق، جداسازی، شناسایی و کاربردهای درمانی و تشخیصی اگزوزوم‌هاست.

در این مسیر، ایران نیز با ورود فعال به حوزه تحقیقات اگزوزومی، جایگاه قابل توجهی در منطقه و حتی در سطح بین‌المللی کسب کرده است. دانشگاه علوم پزشکی مشهد به‌عنوان یکی از پیشگامان این عرصه، با اجرای طرح‌های نوآورانه در زمینه جداسازی، تحلیل محتوای ژنتیکی، و کاربردهای درمانی اگزوزوم‌ها—از جمله در سرطان، ناباروری و دارورسانی هدفمند—توانسته نقش مؤثری در توسعه علمی این حوزه ایفا کند.

پژوهش‌های انجام‌شده در این دانشگاه، نه‌تنها با اصول و استانداردهای بین‌المللی ISEV هم‌راستا هستند، بلکه در برخی موارد، به‌عنوان نمونه‌های پیشرو در منطقه شناخته می‌شوند. این هم‌سویی با گایدلاین‌های جهانی، زمینه‌ساز همکاری‌های بین‌المللی، انتشار در مجلات معتبر، و توسعه فناوری‌های بومی در حوزه زیست‌فناوری شده است. در نتیجه، می‌توان گفت دانشگاه علوم پزشکی مشهد با تکیه بر ظرفیت علمی پژوهشگران خود و حمایت از آنها، در مسیر تبدیل شدن به یکی از قطب‌های علمی منطقه در زمینه اگزوزوم‌ها و وزیکول‌های خارج‌سلولی گام برداشته و در تدوین و اجرای استانداردهای جهانی، جزو اولین‌ها در کشورمی تواند محسوب شود.

در پایان، لازم می‌دانم از استاد ارجمندم جناب آقای دکتر محمدرضا عباس‌زادگان، صمیمانه قدردانی کنم؛ بزرگ‌مردی که با حمایت‌های پدرانه، راهنمایی‌های علمی دقیق و اعتماد بی‌دریغ‌شان، مسیر پژوهشی من را هموار کردند. حضور ایشان نه‌تنها پشتوانه‌ای علمی، بلکه دلگرمی انسانی بود که در تمام مراحل تحقیق، انگیزه و امید را در من زنده نگه داشت. بی‌تردید، بخش بزرگی از دستاوردهای این مسیر، مرهون نگاه ژرف و همراهی بی‌منت ایشان است. همچنین وظیفه خود می‌دانم از اساتید گران‌قدر، همکاران پرتلاش و دانشجویان عزیز گروه ژنتیک و پزشکی مولکولی  و مرکز تحقیقات ژنتیک پزشکی دانشگاه علوم پزشکی مشهد که در تمامی مراحل پژوهش، با دانش، همراهی و انگیزه‌های علمی‌شان نقش مؤثری در پیشبرد اهداف تحقیقاتی ایفا کردند، صمیمانه قدردانی کنم.